Czasem będzie to wymiana zdań z życzliwymi osobami, ale równie często będzie to wymiana serii z posiadanej broni z mniej pokojowo nastawionymi. Pustkowia są bowiem opanowane przez kilka typów ocalałych: zwykłych ludzi, ghuli - zmutowanych od boni jądrowej (tak nam się na początku wydaje) ludzi, mutantów, maruderów i zmutowanych zwierząt. Jako że wyjście z naszego schronu znajduje się w okolicy miasteczka Megatown, zapewne od niego zaczyna się przygoda większości graczy. Będzie to nasz pierwszy punkt wypadowy do realizacji dziesiątek czekających na nas questów. Te oczywiście dzielą się na kilka kategorii. Po pierwsze questy główne, które pchają na przód fabułę. Na początku traktują o poszukiwaniach naszego ojca, który opuścił w tajemniczych okolicznościach schron 101, zostawiając nam lakoniczne i tajemnicze wyjaśnienie. Wkrótce ciąg questów rozwija się w skomplikowaną fabułę, która dotyczy nie tylko naszego życia, ale dotknie całe Stołeczne Pustkowia.

Oprócz tych zadań, czeka na nas mnóstwo zadań pobocznych, które zlecają nam napotkani na naszej drodze NPC. Najczęściej będą prosili nas o pomoc w przeróżnych kwestiach: od uwolnienia jakiegoś więźnia, lub odnalezienia zaginionego, przez bardziej egzotyczne zadania jak pogodzenie przebierańców udających super bohaterów, aż do zbierania butelek Nuka Coli. Questy te są jak widać bardzo różnorodne i wciągające, tak więc wykonując je nie jesteśmy narażeni na nudę i monotonię. Choć nie są niezbędne do ukończenia gry warto przejść je wszystkie, żeby poznać pełne bogactwo świata stworzonego przez Bethesdę.

Kolejny rodzaj zadań, to misje, które nie mają statusu questów i nie wyświetlają się w naszym logu zadań, ale za ich wykonanie otrzymamy nagrody. Treść tych zadań musimy sami wyłapać z rozmów prowadzonych z postaciami napotkanymi w grze. Są to za zwyczaj zadania mniejszej wagi, ale nie koniecznie prostsze. Musimy n a przykład pogodzić skłóconych kochanków, lub pomóc komuś w zdobyciu kwitów na przeciwnika politycznego tuż przed wyborami.

Wspólną cechą wszystkich questów jest bardzo daleko posunięta nieliniowość. Każde zadanie możemy rozwiązań na kilka sposobów. Nie mam na myśli możliwości wyboru pomiędzy dobrym i złym wyjściem z sytuacji - możliwości jest o wiele więcej. Każdy dialog, który prowadzimy w ramach zadania, można pokierować w dowolną stronę, odblokowując nowe i równocześnie blokując niektóre ścieżki rozwiązania zadania. Ponadto sam sposób spełnienia misji również może być różny: począwszy od sumiennego wypełnienia zleconego zadania, przez częściowe spełnienie, oszukanie zleceniodawcy, kończąc na jego zabiciu. Średnią liczbę kombinacji przeciętnego zadana szacuję na 10, a może i więcej. W zależności którą drogę obierzemy, po ukończeniu zadania otrzymamy różne nagrody, oraz odpowiednią do naszych postępków liczbę dobrej i złej karmy. Prawie wszystkie bowiem questy zwierają konieczności dokonania wyboru moralnego. Ciągłe opowiadanie się po stronie dobra, lub zła skutkuje rozwojem naszej postaci w kierunku szlachetnej lub podstępnej osoby. Co ważne, dzięki otwartemu charakterowi rozgrywki można w ciągu całej gry nie raz przechodzić z jednego obozu do drugiego, poprzez odpowiednie zachowanie naszego bohatera. To, czy jesteśmy dobrzy, czy źli determinuje stosunek do nas NPC w grze, oraz dostępne możliwości dialogowe podczas konwersacji. Również w zależności od naszej karmy przyłączenie się do nas zaproponują nam niektóre napotkane osoby. Możemy z nich stworzyć quasi drużynę, na modłę klasycznych gier RPG, tylko ze znacznie mniejszą możliwością sterowania jej członkami. Niestety nie zachwyca również poziom inteligencji naszych kompanów, szczególnie podczas walki.